1.1  ICH，WHO，美國FDA對溶劑回收的要求 

ICHQ7在溶劑回收方面指出，如果回收規(guī)程已獲得批準，并且回收的物料符合適用于其預(yù)期用途的規(guī)范，則對反應(yīng)物、中間體或原料藥的回收（例如從母液或濾液中回收）被認為是可接受的。溶劑可在同一工序或不同工序中回收和再利用，但其回收過程必須受到控制和監(jiān)測，以確保溶劑在再利用或與其他批準的材料混合使用之前，符合適當(dāng)?shù)臉藴?。如果?jīng)過充分的測試表明回收的溶劑適用于所有可能被使用的生產(chǎn)過程，則可以將新鮮和回收的溶劑和試劑混合使用。應(yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況。WHO和美國FDA的要求與ICHQ7基本一致。

1.2 歐洲EMA對溶劑回收的要求 

歐洲EMA將溶劑回收作為產(chǎn)品或中間體回收的組成部分提出了相關(guān)要求。即：在規(guī)定的生產(chǎn)階段，將符合質(zhì)量要求的全部或部分早期批次產(chǎn)品引入同一批產(chǎn)品中，應(yīng)事先獲得授權(quán)。在評估風(fēng)險（包括對貨架期的任何可能影響）后，應(yīng)按照規(guī)定的程序進行回收。應(yīng)記錄回收情況。質(zhì)量控制部門應(yīng)考慮對任何經(jīng)重加工，再返工或已納入回收產(chǎn)品的成品進行額外測試的必要性。從市場上退回并脫離制造商控制的產(chǎn)品，除非其質(zhì)量令人滿意，則應(yīng)予以銷毀；只有在質(zhì)量控制部門根據(jù)書面文件對其進行嚴格評估后，才可考慮在后續(xù)批次產(chǎn)品中再銷售、重新貼標簽或回收。本次評估應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、所需的任何特殊儲存條件、它的狀況和歷史以及自產(chǎn)品發(fā)布以來經(jīng)過的時間。如果對產(chǎn)品質(zhì)量有任何疑問，則不應(yīng)認為該產(chǎn)品適合再發(fā)行或再使用，盡管可以進行基本的化學(xué)再處理以回收活性成分。應(yīng)適當(dāng)記錄所采取的任何措施。雖然歐洲EMA指導(dǎo)原則的要求更為具體詳細，但核心的內(nèi)容與ICHQ7也較為相似。

1.3 國內(nèi)對溶劑回收的要求 

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ＧＭＰ，2010修訂版） 附錄2對物料和溶劑回收方面進行了要求?；厥辗磻?yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（ 如從母液或濾液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標準。溶劑可以回收，回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對回收過程進行控制和監(jiān)測，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標準?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。未使用過和回收的溶劑混合時，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性?；厥盏哪敢汉腿軇┮约捌渌厥瘴锪系幕厥张c使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。國內(nèi)外對于溶劑回收的要求不盡相同，其中，WHO，美國FDA和歐洲EMA的要求與ICHQ7基本一致。我國GMP管理規(guī)范對于回收溶劑的關(guān)注點與ICHQ7指導(dǎo)原則較為類似，對于回收過程的監(jiān)控，回收溶劑的質(zhì)量，以及回收過程的完整記錄和定期檢測均給予了明確的說明。

綜上所述，對于溶劑回收的關(guān)鍵要點總結(jié)為“回收過程必須受到控制和監(jiān)測”、“符合適當(dāng)?shù)臉藴省焙汀皯?yīng)全面記錄回收溶劑、母液和其他回收材料的使用情況”等幾個方面。

2.1 回收溶劑的來源 

對于溶劑回收首先要明確的是回收溶劑的來源。從原料藥生產(chǎn)不同環(huán)節(jié)可以將溶劑分為如下幾類：① 反應(yīng)溶劑：這也是回收溶劑質(zhì)量控制挑戰(zhàn)最大的一種類型。眾所周知，有機合成反應(yīng)千差萬別，隨著反應(yīng)中間體的不同，引入到溶劑中的雜質(zhì)的種類和質(zhì)量也有明顯差別。② 萃取用溶劑：此類溶劑主要用于反應(yīng)結(jié)束后產(chǎn)品的處理。尤其對于酸或堿參與的反應(yīng)，萃取操作可以較好地實現(xiàn)無機雜質(zhì)的分離。此外，如中間體中含有羧基或者氨基，也可以通過調(diào)節(jié)體系的pH值提升中間體純度。此類需要回收的溶劑需要注意的問題集中到了溶劑的pH和水分的控制。③ 結(jié)晶（純化）溶劑：此類需回收的溶劑按照所處反應(yīng)步驟的不同，也會有不同的雜質(zhì)含量。一般來說，作為終產(chǎn)品的重結(jié)晶溶劑所含雜質(zhì)種類較為明確，且含量可控，此類溶劑回收的控制相對容易。而中間體的重結(jié)晶溶劑則與反應(yīng)溶劑中的雜質(zhì)控制相似，所含雜質(zhì)較為復(fù)雜，相對來說較難控制。此外，有些重結(jié)晶需要2種混合溶劑，這增加了后續(xù)溶劑回收純化的操作。④ 設(shè)備清洗溶劑：當(dāng)不同工序或者反應(yīng)類型的制備環(huán)節(jié)，需要使用同一設(shè)備的時候，就需要對該設(shè)備進行清洗。而此類溶劑中所含有的雜質(zhì)與相對應(yīng)的單元反應(yīng)步驟有較好的匹配，且雜質(zhì)含量較低，此類溶劑中還可能會含有一定量的產(chǎn)物，對于此類的溶劑控制可能也會與上述幾種類型有所不同。

2.2 回收溶劑的控制和監(jiān)測 

溶劑回收常用的方法為蒸餾。因此在進行溶劑回收前，《溶劑參數(shù)表》是制定溶劑處理方法的重要參考。常規(guī)回收溶劑控制策略為先計算模擬蒸餾過程，實驗室小試，小試套用回收溶劑，制定回收溶劑質(zhì)量標準和對使用溶劑套用后的產(chǎn)品進行評估?；诶鄯e數(shù)據(jù)，如果需要則進行工藝的變更。到生產(chǎn)驗證階段，完成等效性報告，如果工藝穩(wěn)定，則關(guān)閉變更。后續(xù)持續(xù)關(guān)注產(chǎn)品的質(zhì)量，核心是關(guān)注雜質(zhì)是否有上升的趨勢。

孤立的進行溶劑回收是無實際意義的?；厥杖軇┑淖罱K目的是要投入生產(chǎn)之中，因此溶劑的回收一定是要結(jié)合生產(chǎn)工藝，并以生產(chǎn)工藝的質(zhì)量要求為導(dǎo)向來進行。一般來說，先使用非回收溶劑進行生產(chǎn)，確定生產(chǎn)批次，并對每批次所使用的溶劑單獨回收，檢驗，再使用回收溶劑進行生產(chǎn)，將所得中間體繼續(xù)進行下一步工序生產(chǎn)，直至獲得最終產(chǎn)品。并與使用非回收溶劑所得產(chǎn)品進行檢測數(shù)據(jù)對比（包括進行穩(wěn)定性考察）。以此為基礎(chǔ)建立回收溶劑的質(zhì)量標準，并進行相關(guān)方法驗證。

3.1 回收溶劑檢測項目的制定 

對于溶劑的常規(guī)參數(shù)，如：外觀、水分、含量、酸度等可以借鑒新鮮溶劑，并以新鮮溶劑的相關(guān)參數(shù)作為參照，明確回收溶劑相應(yīng)的標準。對于諸如甲苯或丙酮等含有苯的溶劑，苯殘留也應(yīng)納入檢測項目中。此類溶劑隨著回收次數(shù)的增加，其中苯的累積量可能伴隨增長。因此，制定合理的質(zhì)量標準對于控制成品中苯殘留，以及確定溶劑回收次數(shù)都是十分重要的。

3.2 回收溶劑中雜質(zhì)標準的制定

回收溶劑和生產(chǎn)工藝密切相關(guān)，在反應(yīng)、萃取以及重結(jié)晶純化等諸多環(huán)節(jié)均會有雜質(zhì)混入溶劑之中，而且不同的生產(chǎn)工藝所包含的雜質(zhì)也千差萬別，這也為回收溶劑質(zhì)量控制帶來了較大的挑戰(zhàn)。總的來說，這些雜質(zhì)主要包括揮發(fā)性雜質(zhì)、非揮發(fā)性雜質(zhì)，非揮發(fā)性雜質(zhì)又可進一步分為固體有機雜質(zhì)和元素雜質(zhì)。

3.2.1 揮發(fā)性雜質(zhì)

揮發(fā)性雜質(zhì)也就是常見的液態(tài)有機雜質(zhì)。在原料藥的合成工藝中常有液體有機原料或液體有機產(chǎn)物和副產(chǎn)物混入溶劑中，上述的揮發(fā)性雜質(zhì)如果其沸點與所使用溶劑的沸點比較接近，或者揮發(fā)性雜質(zhì)與所使用溶劑存在共沸的可能性，那么在溶劑回收中會大概率的混入上述的揮發(fā)性雜質(zhì)。對于原料合成步驟中揮發(fā)性雜質(zhì)，可以結(jié)合單元反應(yīng)步驟的反應(yīng)特點，反應(yīng)機制以及反應(yīng)條件綜合分析反應(yīng)物料的反應(yīng)走向，以及可能發(fā)生的副反應(yīng)類型，在調(diào)整參數(shù)的同時，也可較好地對相關(guān)雜質(zhì)進行控制。如果確定了某些雜質(zhì)對于后續(xù)的反應(yīng)確有影響，那么就必須控制相關(guān)雜質(zhì)的限度。此時，通過常規(guī)蒸餾較難實現(xiàn)回收溶劑中雜質(zhì)的去除。

3.2.2  非揮發(fā)性雜質(zhì)

此類雜質(zhì)主要指的是固體有機雜質(zhì)。與揮發(fā)性雜質(zhì)相比，由于固體雜質(zhì)沸點高，與溶劑之間相互作用弱，因此固體雜質(zhì)并不會在回收過程中混入回收溶劑。但是對于非揮發(fā)性雜質(zhì)要注意的一個問題是此類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)中可能含有類似于酯鍵這類較為“脆弱”的官能團結(jié)構(gòu)，那么如果回收溶劑的沸點較高，含水量較高，或者回收溶劑是醇類型的溶劑那么可能會引入新的雜質(zhì)。這種情況下，就需要結(jié)合實際情況進行全面的分析，并制定合理的回收溶劑的質(zhì)量標準。

其次，需要關(guān)注的就是元素雜質(zhì)在回收溶劑中的累積。隨著原料藥對元素雜質(zhì)關(guān)注度的提升，對于可能引入元素雜質(zhì)的各個環(huán)節(jié)均應(yīng)該進行合理的控制。最直接的途徑就是回收設(shè)備可能引入元素雜質(zhì)。此外，某些反應(yīng)，如：付?克反應(yīng)、格氏反應(yīng)、鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)等類型的反應(yīng)均會有金屬離子參與，也提升了元素雜質(zhì)引入的風(fēng)險，在回收溶劑（尤其是萃取溶劑）中混入元素雜質(zhì)的可能性也大大提高。因此，在原料藥合成工藝中如果有金屬參與的反應(yīng)，在對應(yīng)步驟的回收溶劑中也應(yīng)制定元素雜質(zhì)的質(zhì)量限度標準?；蛘咴诮K產(chǎn)品一并進行控制，并結(jié)合終產(chǎn)品的質(zhì)量制定合理的溶劑回收次數(shù)。

質(zhì)量控制部制定回收溶劑的檢驗規(guī)程和記錄，需定期對產(chǎn)品的雜質(zhì)含量及雜質(zhì)分布情況進行檢驗和分析，以合理制定溶劑回收策略 。回收溶劑在重新使用或與其他物料混合前應(yīng)當(dāng)進行檢驗。此外，混合溶劑的質(zhì)量也應(yīng)該進行定期的監(jiān)測，以明確其對生產(chǎn)工藝步驟的影響。鑒于最后一批使用的回收溶劑所生產(chǎn)的產(chǎn)品中雜質(zhì)累積較高，一般來說需對此批次的產(chǎn)品進行檢測。并根據(jù)檢測結(jié)果數(shù)據(jù)確定初始的檢測周期。隨著檢測批次增加，相應(yīng)的檢測數(shù)據(jù)更能客觀地反映實際情況，再經(jīng)評估后可以適當(dāng)調(diào)整檢測頻率。

從降低生產(chǎn)成本、解決環(huán)保問題等方面考慮，溶劑回收已成為原料藥生產(chǎn)中的重要策略和手段。本文對國內(nèi)外溶劑回收的相關(guān)要求進行匯總，同時，通過對回收溶劑的控制和監(jiān)測、回收溶劑的質(zhì)量標準以及管理等需重點關(guān)注的方面進行了探討，為業(yè)界提供相應(yīng)的參考。